In der Einleitung erlebt der Spieler mit, wie Alices Elternhaus niederbrennt und sie als einzige äußerlich fast unversehrt überlebt. Doch der Schock sitzt tief, so daß sich Alice von der Außenwelt abkapselt und in eine psychiatrische Anstalt verlegt wird. Die Ärzte versuchen auf die verschiedensten Arten, Alice wieder für äußere Reize zu sensibilisieren, doch sie ahnen nicht, was sich währenddessen im Kopf des Mädchens abspielt. American McGee's Alice ist ein düsteres Grusel-Action-Adventure, bei dem viele Figuren Carrols unheimliche Veränderungen durchmachten. Die berühmte Grinsekatze beispielsweise ist bis auf die Knochen abgemagert und erinnert an einen Drogenjunkie.

Die verrückten Spielwelten, in denen alles irgendwie in Bewegung ist, verblüffen den Spieler mit so manch absurder Optik und einer etwas merkwürdigen Logik. Nicht jede Tür, durch die der Spieler die neugierige Alice steuert, führt auch in den nächsten Raum. Manche Welten erinnern an die Werke von Künstlern des Phantastischen Realismus oder wirken wie ein psychodelischer Bilderrausch. Dabei schreckten die Entwickler auch vor makabren Szenen nicht zurück.

Auch Alice hat sich stark verändert. Sie ist nicht mehr das naive, unschuldige Mädchen und weiß sich mit ihren Spielzeugen (z. B. einem Kartenspiel, dessen einzelne Karten sie wie messerscharfe Geschosse auf ihre Gegner schleudert) zu verteidigen.

Die kleine Alice steuert der Spieler aus der Verfolgerperspektive und führt sie durch bizarre Abschnitte wie eine Welt lebender Schachfiguren, die konsequent in Schwarzweiß gehalten wurde. American McGee's Alice ist ein phantasievolles und technisch erstklassig umgesetztes Spiel, basierend auf der Quake-3-Engine, in dem es endlich auch häufiger architektonische Rundungen (eine besondere Fähigkeit der Quake-Engine) zu bewundern gibt. Nur einige etwas lieblos designte Außenszenarien trüben die grafische Meisterleistung des Spiels.

Für Streß sorgen hin und wieder ausgedehnten Hüpfeinlagen, bei denen Alice des öfteren das Zeitliche segnet. Doch dies ist eigentlich schon das einzige Manko eines ganz besonderen Spiels, dessen verrückte Welten dem Spieler noch lange im Gedächtnis haften bleiben.