Doch nicht nur technisch und grafisch vermag sich San Andreas von seinen Vorgängern abzuheben, auch spielerisch weiß das Action-Adventure zu überzeugen. Wie schon in den vorherigen Teilen ist man als aufstrebender Kleinkrimineller in einer riesigen Echtzeit-3D-Spielumgebung mit einem gestohlenem Wagen oder zu Fuß unterwegs, um durch das Lösen diverser Aufträge zu einem respekteinflößendem Gesetzesbrecher zu werden. In San Andreas haben erstmals Rollenspielelemente Einfluss auf die Entwicklung des Spielcharakters. Trainiert man beispielsweise regelmäßig in einem Fitnesscenter, ist man schneller zu Fuß unterwegs und kann seinen Gegnern schon mal durch einen schnellen Sprint entkommen. Fährt man dagegen ständig mit dem Auto durch die Gegend, mutiert man schnell zum Fettwanst, dem schon nach einem kurzem Lauf die Puste ausgeht. Zudem sollte man für jede Gelegenheit die passende Garderobe parat haben. Das richtige Outfit ist wichtig für das Ansehen in der eigenen Gang und öffnet so manche Tür in sonst eher zurückhaltende Kreise. Ein gut sortierter Kleiderschank ist daher Pflicht jedes erfolgreichen GTA-Kriminellen. Das eindrucksvollste an GTA: San Andreas ist jedoch die fast grenzenlose Handlungs- und Bewegungsfreiheit. Es gibt eine Unzahl witziger oder kurioser Kleinigkeiten zu entdecken, die in der weitläufigen Spielwelt versteckt sind.

Die wenigen Schwachpunkte von San Andreas liegen ausschließlich im grafischen Bereich und sind für das eigentlich Spielerleben nicht von Bedeutung. Während die Innenbereiche der Städte schick anzusehen sind, wirken die Naturareale etwas zu kantig. Auch die Wassereffekte sind - verglichen mit anderen 3D-Referenzspielen wie Far Cry - eher kümmerlich anzuschauen.

GTA: San Andreas ist das bisher anspruchsvollste und umfangreichste GTA-Spiel und bietet eine Vielzahl an Missionen und Nebenaufträge, um Wochen oder gar Monate an den Bildschirm gefesselt zu bleiben.