Doch die Vergangenheit holt die Bewohner erneut ein. Nach einer Reihe mysteriöser Morde wird klar, daß der Virus, der Tiere und Menschen in verwesende Tötungsmaschinen verwandelt, die Bewohner der Stadt infiziert hat. Raccoon City scheint dem Untergang geweiht.

In diese bedrückende Szenerie wird der Spieler im nunmehr dritten Teil des berühmt/berüchtigten Action-Horror-Adventures entlassen. War der Schauplatz der vorherigen Teile auf ein einzelnes Anwesen beschränkt, steht im aktuellen Teil ein ganzer Stadtbezirk zur Erkundung bereit. Nicht nur der Aktionsradius der Spielfiguren ist bedeutend umfangreicher, auch grafisch und inhaltlich hat sich viel verbessert. Die hochauflösenden vorgerenderten Spielwelten versetzen den Spieler direkt in die düstere Endzeitkulisse von Raccoon City mit brennenden Autowracks, tollwütigen Hunden und von Zombies bewohnten Ruinen.

Jill Valantine, die wohlproportionierte Hauptakteurin, Mitglied bei S.T.A.R.S., einer Polizeispezialeinheit von Raccoon City, wurde aufwendig texturiert und mit einem realistischen Bewegungsmodell ausgestattet. Ihr zur Seite steht in bestimmten Spielabschnitten Carles Oliveira, Soldat der U.B.C.S., einer Rettungseinheit für besonders heikle Missionen.

Wie auch bei den beiden vorherigen Teilen, verzweigt die Rahmenhandlung in alternative Handlungsstränge und zwingt den Spieler zu schnellen Entscheidungen.

In der deutschen Version macht sich die abgemilderte Gewaltdarstellung zum Original deutlich bemerkbar. Wohlige Gänsehauteffekte bleiben dank der dichten und beklemmend erzählten Geschichte trotz der Gewaltentschärfung nicht aus. Mord- und Totschlag gibt es in den Zwischensequenzen dennoch zu sehen. Resident Evil 3 eignet sich daher für eine ältere Zielgruppe.

Speichern kann der Spieler mit einem Farbband an den im Spiel reichlich anzutreffenden Schreibmaschinen. Stellt man den Schwierigkeitsgrad auf Schwer, gibt es nicht nur weniger Munition, sondern auch die Farbbänder werden auf eine begrenzte Menge reduziert. Darüber hinaus erweisen sich die Rätsel als genretypisch, bisweilen durchaus anspruchsvoll und sind immer Bestandteil der Geschichte.